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王小钦教授：PNH疗效标准细化分层，伊普可泮实现PNH完全缓解

医脉通 医脉通血液科
2025年02月27日 10:03

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）作为一种罕见血液疾病，严重威胁患者生命安全1。近年来，补体疗法加速发展与创新，改变了PNH的治疗模式。补体B因子抑制剂等近端补体抑制剂的出现，进一步推动PNH治疗向更高标准迈进。在此背景下，既往PNH疗效评估标准无法适应现有治疗方案。鉴于此，《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》（以下简称“新版指南”）制定了更全面的疗效评估标准1,2。本文邀请复旦大学附属华山医院王蔚教授深入剖析补体治疗时代PNH的疗效评估标准，解析关键指标的临床意义，探讨实现PNH完全缓解的治疗策略。同时，特邀复旦大学附属华山医院王小钦教授发表真知灼见，以期为临床提供参考。


指南引领：补体治疗时代PNH疗效标准的细化分层

新版指南对补体抑制剂治疗PNH的疗效标准进行了详细划分，依据输血频率、血红蛋白（HGB）水平、溶血指标和突破性溶血（BTH）发作等多维度，将疗效划分为完全缓解、显著缓解、良好缓解、部分缓解、微小缓解和无效六个类别（表1）1，为临床准确评估治疗效果提供了指导。

表1 PNH疗效标准

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指标解析：多维度、全方位评估PNH补体抑制剂的治疗效果

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PNH疗效标准



HGB水平恢复正常


既往相关指南关于补体抑制剂疗效标准的制定主要参考C5补体抑制剂试验结果，即主要评估乳酸脱氢酶（LDH）水平恢复情况。随着研究的深入，越来越多的证据提示LDH不能全面反映PNH的补体治疗效果。部分PNH患者接受补体抑制剂治疗后，尽管LDH水平恢复至正常范围，但仍有残留溶血导致HGB水平无法恢复正常，其背后的主要原因有：1）药代动力学突破引起的血管内溶血（IVH）残留；2）药效动力学突破引起的IVH残留；3）调理素介导的血管外溶血（EVH）2。

HGB无法恢复正常将降低氧气输送能力，进而限制身体的能量供应，导致患者感到头晕、乏力，体力和耐力下降，从而影响生活质量和工作效率。更严重的情况下，身体会增加心脏的输出量以进行代偿，这会加重心脏负担，可能导致心脏扩大、心功能不全，甚至心力衰竭3。因此，HGB水平恢复正常对PNH治疗至关重要。

新版指南将HGB水平恢复正常作为PNH补体治疗的重要疗效标准之一，以更全面准确地评估补体抑制剂的治疗效果，并推荐将HGB水平恢复正常作为PNH完全或显著缓解的必要条件，凸显其在PNH治疗中的重要地位。



摆脱输血


输血依赖是严重影响PNH患者生存与生活质量的因素之一。长期输血易引发铁过载，对肝脏、心脏等重要脏器造成严重损害，甚至危及生命4,5。

  • 肝脏铁过载：可能引起肝功能异常、肝硬化，甚至肝癌。
  • 心脏铁过载：可能导致心力衰竭和严重的心血管事件，甚至威胁生命。
  • 胰腺铁过载：可能导致早发糖尿病。
  • 甲状腺铁过载：可能导致疲乏无力、水肿以及性功能减退等问题。

在血源供应紧张的情况下，PNH患者还经常处于无血可输的境地，治疗面临严峻挑战。此外，输血还会消耗大量医疗资源，增加医疗成本和社会负担6。因此，减少甚至摆脱输血依赖对PNH治疗至关重要，成为PNH患者追求的治疗目标。基于此，新版指南将输血频率作为PNH补体治疗的疗效标准之一，且将摆脱输血作为PNH完全或显著缓解的必要条件。



溶血指标：LDH与网织红细胞绝对值（ARC）


LDH是评估PNH患者IVH严重程度的重要标志物。LDH≥1.5倍正常上限（ULN）的患者发生血栓栓塞的风险显著高于LDH＜1.5×ULN的患者（OR=7.0；P=0.013）。若患者LDH≥1.5×ULN且同时出现腹痛、胸痛、呼吸困难或血红蛋白尿等症状，其血栓栓塞风险将进一步增加7。对于接受补体抑制剂治疗的患者，LDH下降提示补体活性被抑制。因此，LDH是评估补体抑制剂治疗效果的经典指标。

然而，C5补体抑制剂治疗后可能出现EVH，而LDH无法反映EVH的发生情况，因此还需要能够更全面反映溶血控制效果的指标。ARC通常会在溶血加重时出现代偿性增加，PNH患者由于红细胞的破坏加速，骨髓会试图通过增加红细胞生成来进行代偿，导致ARC水平升高8。C5补体抑制剂治疗后ARC水平明显升高，可能代表发生EVH，临床可以通过检测C3沉积、抗人球蛋白试验、免疫指标等以进一步评估EVH9,10。

鉴于此，新版指南在LDH的基础上，将ARC作为PNH的溶血指标，将ARC恢复作为PNH近期临床痊愈的标准，将ARC≤150 000/μl作为补体治疗后完全缓解的标准。


BTH


BTH主要表现为IVH和经典PNH症状（如血红蛋白尿、LDH水平显著升高和HGB水平急剧下降）的再次出现，是补体抑制剂效果不佳或失去疗效的表现11，给PNH临床治疗带来巨大挑战。因此，对有良好治疗反应（LDH＜1.5×ULN、补体活性被完全抑制）的患者，若观察到间断的突破性IVH（HGB下降、LDH升高、PNH症状再次发作），需考虑是否存在激活或放大补体活性的因素（如感染、药物等）10。对于已明确发生BTH的患者，应通过控制诱发因素、继续补体抑制剂但增加剂量来改善病情，同时密切监测患者的状况10。新版指南中，无BTH发作是PNH完全缓解的必要条件。


伊普可泮阻断扩增环放大效应，可实现PNH完全缓解

伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，全面强效控制血管内外溶血。伊普可泮治疗48周时，近80%的患者HGB水平恢复正常（≥12g/dL），近98%的患者摆脱输血12。在溶血指标方面，24周时，95%的患者LDH<1.5×ULN，ARC水平较基线快速下降82.5×10⁹/L，并持久维持正常。在BTH方面，24周时BTH发生率为0%，48周时仅2例患者发生BTH事件，校正的年度临床BTH发生率仅为0.0512。依据新版指南中的PNH补体抑制剂的疗效标准，伊普可泮可帮助PNH患者实现完全缓解。


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伊普可泮实现PNH完全缓解


专家点评

补体治疗时代，PNH的疗效标准按照输血频率、HGB水平、溶血指标和BTH发作等4个维度，细分为完全缓解、显著缓解、良好缓解、部分缓解、微小缓解和无效六个梯度，从而指导临床全面准确评估PNH治疗效果，进而调整优化PNH治疗策略，对改善PNH治疗预后具有重要意义。伊普可泮阻断扩增环放大效应，全面强效控制血管内外溶血，从而实现HGB水平恢复正常、帮助患者摆脱输血、快速降低LDH及ARC至正常水平，且BTH发生率低，实现PNH完全缓解，为PNH治疗带来新突破，推动PNH治疗迈向新高度。




专家简介






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王小钦 

  • 复旦大学附属华山医院血液科副主任

  • 复旦大学循证医学中心副主任

  • 中华医学会临床流行病学与循证医学分会主任委员

  • 中华医学会健康管理学分会慢性疾病管理学组委员

  • 中国老年医学学会血液学分会红细胞疾病学术工作委员会委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）生物统计学专家委员会委员

  • 发表论文200余篇，其中SCI收录60篇

  • 主持多项国家自然科学基金






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王蔚 

  • 2002.7 - 2010.6，华山医院 住院医师

  • 2010.7 - 2019.11，华山医院 主治医师

  • 2019.12-至今，华山医院 副主任医师

  • 上海市医学会血液学专科红细胞疾病学组组员

  • 主持科研项目：国家自然科学基金，青年科学基金项目《骨髓增生异常综合征RAEB亚型中LncRNA对Wnt/β-catenin信号通路的调控机制研究》


参考文献：

1. 中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(8):727-737.

2. Versino F, Fattizzo B. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From biology to therapy. Int J Lab Hematol. 2024 May;46 Suppl 1:43-54.

3. 邵兴龙.贫血性心脏病心力衰竭发作的临床特征[J].中国医药科学,2011,1(14):191.

4. Gao C, Li L, Chen B, et al. Clinical outcomes of transfusion-associated iron overload in patients with refractory chronic anemia. Patient Prefer Adherence. 2014;8:513-17.

5. Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S, et al. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol. 2013;78(6):487-94.

6. Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: patient journey and burden of disease. J Manag Care Spec Pharm. 2020 Dec;26(12-b Suppl):S8-S14.

7. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013 Jun;97(6):749-57.

8. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers. 2015;2015:635670.

9. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11.

10. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(02)：109-114.

11. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):160-166.

12. https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1062.


审批码FAB0040633-89704，有效期为2025-02-27至2026-02-26，资料过期，视同作废


编辑：lsa
审校：Vera
排版：Aiden
执行：Quinta










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