韩冰教授：《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识（2024）》正式发布，多学科联动赋能PNH规范化诊疗！
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）由于补体激活途径介导血管内溶血，并通过多种机制引起多脏器功能损伤，严重影响了患者的生活质量，甚至增加死亡风险。由于PNH涉及多系统、多学科，患者临床表现多样，因此贯彻多学科协作诊疗的理念十分必要。需血液科协同其他专科共同评估和治疗，制定全面的治疗和管理方案，方可实现最佳的诊疗效果。在此背景下，北京协和医院依托罕见病诊疗平台，邀请多学科临床专家，在PNH诊疗方面达成了统一意见，并形成《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识（2024）》（以下简称“共识”）1，为促进PNH领域诊疗规范化发展提供了重要依据。基于此，本期邀请北京协和医院陈苗教授分享这一共识发布的背景、核心亮点及临床意义，并特邀北京协和医院韩冰教授结合临床经验对PNH的多学科管理发表真知灼见，以期指导临床开展PNH规范化诊疗。
填补多学科诊疗空白，加速规范化诊疗进程
搭建多学科诊疗框架，系统化管理PNH并发症
本共识首次构建了PNH多学科诊疗框架，系统梳理了各系统受累的临床特征及管理策略，为早期识别和精准管理提供了科学依据。
血液系统受累：
临床表现：主要包括血红蛋白尿、全血细胞减少、血栓形成、平滑肌功能障碍。血管内溶血引起游离血红蛋白增多，使一氧化氮过量消耗为主要原因。
诊断：FLAER检测是目前诊断PNH最为敏感且特异的方法；全血细胞计数、网织红细胞计数、血清乳酸脱氢酶（LDH）、胆红素及结合珠蛋白是评估溶血严重程度较为敏感的指标。PNH血栓形成的诊断则以影像学检查为主。
治疗：PNH的治疗包括对症治疗、免疫抑制剂、异基因造血干细胞移植、针对血栓的治疗、补体抑制剂等。PNH患者若出现急性血栓形成，排除相应禁忌证后，应使用低分子肝素或肝素抗凝，并开始补体抑制剂治疗，同时推荐长期抗凝二级预防。补体抑制剂是具有临床溶血症状的PNH患者的首选治疗方式。
消化系统受累：
临床表现：主要包括腹痛、缺血性肠病、布加综合征及其他腹腔内脏血管血栓形成。游离血红蛋白增多导致一氧化氮过度消耗为主要机制。
诊断：对伴发缺血性肠病的PNH患者进行诊断时推荐行肠镜、CT及CT血管造影、超声、MRI检查。对伴发布加综合征的PNH患者进行诊断时推荐行超声、增强CT或MRI、血管造影或肝活检检查。
治疗：针对PNH患者出现的消化系统受累，首先应控制原发病活动。由PNH引发的缺血性肠病、布加综合征患者推荐进行抗凝治疗，并应同时采用补体抑制剂治疗PNH。对于球囊扩张治疗失败或不宜行球囊扩张治疗的患者，可在抗凝的基础上接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗。围术期PNH患者需警惕溶血危象，建议术前1个月开始使用补体抑制剂治疗，并予以输注红细胞支持治疗。
泌尿系统受累：
临床表现：主要表现为肾功能不全，包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）、范可尼综合征及肾静脉血栓形成。PNH急慢性溶血是根本原因。
诊断：MRI影像特征：显示在T1WI序列上双肾皮质信号减低，皮髓质信号比倒置，在T2WI序列上皮质呈明显低信号。若患者多次接受输血治疗，MRI也可出现肝、脾信号减低。
治疗：原发疾病治疗和对症治疗同时进行。应尽早开始补体抑制剂治疗，以改善临床结局：补体抑制剂可预防AKI的发作并延缓CKD进展，宜尽早开始治疗。
神经系统受累：
临床表现：主要是颅内动静脉血栓形成。其中以颅内静脉系统血栓形成（CVT）较为常见。
诊断：主要根据影像学检查（临床症状疑诊CVT时，CT／CTV、MRI／MRV均可作为主要的检查方法）和实验室检查（D-二聚体；抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、蛋白Ｃ、蛋白Ｓ等易栓症相关检查；炎症、免疫、感染及肿瘤指标，必要时腰穿评估有无中枢神经系统感染）。
治疗：包括针对PNH的治疗和针对CVT的治疗。针对PNH的治疗主要为补体抑制剂，应尽早使用。针对CVT的治疗包括抗凝、血管内治疗、对症治疗等。
呼吸系统受累：
临床表现：PNH患者呼吸系统受累主要表现为呼吸困难和肺栓塞。呼吸困难为PNH患者的常见症状，肺栓塞可显著增加死亡风险。
诊断：（1）PNH患者出现呼吸困难症状时，需评估贫血程度、积极治疗原发病，并综合评价是否存在肺栓塞、肺动脉高压及其他心肺疾病。（２）对于疑诊肺栓塞的患者，推荐根据是否合并血流动力学障碍而采取不同的诊断策略。
治疗：对于合并急性肺栓塞的PNH患者，应尽早启动针对PNH的补体抑制剂治疗及针对肺栓塞的对症治疗。
心血管系统受累：
临床表现：PNH心血管系统并发症主要为肺动脉高压和冠状动脉血栓栓塞。溶血引发平滑肌功能障碍为主要原因。
诊断：主要通过心电图和超声心动图检测。无明显活动后气短症状的PNH患者每年复查心电图及超声心动图评估肺动脉压力；如出现活动后气短，检查频率应相应增加。
治疗：首先应针对PNH进行治疗。使用补体抑制剂可有效减轻血管内溶血，减少血栓形成，缓解血管痉挛、一氧化氮耗竭等情况。如明确有肺动脉血栓形成，应予以抗凝治疗，并同时给予对症治疗。
皮肤受累：
临床表现：PNH皮肤受累较为少见，真皮层发生静脉血栓事件时，可表现为痛性网状紫癜、肿胀、红斑等症状，严重者可出现较大面积的皮肤坏死。
诊断：PNH相关皮肤病变的确诊需结合原发病相关诊断。皮损行环钻活检或楔形切取活检对PNH相关皮肤病变进行诊断。
治疗：强调早期诊断、尽早充分抗凝，同时以PNH原发病治疗为主。共识指出PNH相关皮肤梗死的治疗首选补体抑制剂治疗PNH。
勃起功能障碍（ED）：
临床表现：ED主要表现为阴茎不能达到和维持满意的勃起，是男性PNH患者相对常见的并发症。血管内溶血引发平滑肌功能障碍为主要原因。
诊断：同时确诊PNH和ED；分析PNH与ED的因果关系并尽量筛查/排除其他的ED病因。
治疗：对由PNH引发的ED患者，治疗ED的同时也应治疗PNH，并进行生活方式改善、危险因素干预及性生活指导。
营养支持：
PNH患者可遵循健康人群的膳食指南予以均衡营养摄入，对症补充铁、叶酸，并结合合并症/并发症对症进行膳食调整。
合并肺动脉高压者需限制盐的摄入，合理液体管理；并发缺血性肠病者，需评估胃肠道灌注、血供，把握人工营养支持的指征；粒细胞减少者应保障进食安全，避免感染风险。
尽早启用补体抑制剂，阻断疾病进展，降低多器官损伤风险
补体抑制剂适用于经典型，或合并骨髓衰竭且伴有相对较大PNH克隆及具有临床溶血症状的PNH患者。应用指征包括：LDH升高（＞1.5倍正常值上限）且存在以下症状：
（1）具有中度或重度PNH症状（如严重贫血、慢性疲劳、疼痛、呼吸困难、ED等）；
（2）已发生或正在发生PNH并发症，如血栓形成或肾功能不全；
（3）妊娠。
PNH溶血可通过不同途径引发多脏器功能损伤。补体抑制剂从源头控制PNH溶血，从而有效降低多脏器功能受损的风险。鉴于此，共识推荐在积极开展对症支持治疗的同时，尽早启用补体抑制剂，以阻断PNH疾病进展，降低多脏器损伤风险。
补体抑制剂分为末端和近端两类。末端补体抑制剂，如C5补体抑制剂，可减少血管内溶血。然而，末端补体抑制剂存在溶血残留现象，包括血管内溶血残留和血管外溶血出现，且通常为静脉输注或皮下注射，患者需要频繁往返医院。
近端补体抑制剂，如补体B因子抑制剂伊普可泮，选择性抑制补体旁路途径，强效控制血管内溶血，避免血管外溶血，有效解决残留溶血问题。研究显示2，伊普可泮治疗PNH患者48周后，79.5%的患者血红蛋白水平≥12g/dL，97.5%的患者摆脱输血，LDH和网织红细胞绝对值（ARC）水平快速降至正常，并持久维持，血栓等主要不良血管事件发生率为0%。此外，伊普可泮为口服给药，便于患者居家进行长期治疗管理，有助于提升患者的治疗依从性，成为PNH一线治疗的新标准。
专家点评
PNH由于补体过度激活介导血管内溶血，通过多种机制引起多器官受累，带来沉重疾病负担，甚至危及患者生命。本共识阐释了PNH相关血液、消化、泌尿、呼吸、心血管、皮肤等系统受累的临床表现、诊断及治疗，并强调了尽早启用补体抑制剂从源头控制PNH溶血，阻断PNH疾病进展，是管理PNH并发症、改善PNH预后的关键。伊普可泮阻断扩增环放大效应，强效控制血管内溶血，避免血管外溶血，是预防和治疗PNH并发症的重要选择。本共识为临床开展PNH多学科诊疗提供了支持与科学指导，相信通过多学科共同协作，中国PNH的临床诊疗与管理质量将随之迈向更高台阶！
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韩冰 教授
博士，血液内科主任医师，教授，博士生导师
北京协和医院血液科红细胞疾病组组长
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长
中国女医师协会MDS疾病组副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员
中华医学会老年血液分会常委
世界中医药联盟常务理事
北京罕见病学会委员
陈苗 教授
北京协和医院血液科 主任医师 教授 硕士生导师
中国老年医学学会血液分会委员
中国女医师协会靶向专委会委员
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员
北京癌症防治学会血液病工作委员会红细胞疾病专委会委员
北京中西医结合学会第三届血液学专业委员会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会血液学专业委员会委员
北京市科学技术委员会科技项目评审专家
中国罕见病联盟MDT专家组成员、《罕见病研究》青年编委、执笔《中国卟啉病诊治专家共识》 《戈谢病多学科诊疗专家共识》《范科尼贫血诊断与治疗中国专家共识》
擅长再生障碍性贫血、溶血性贫血等贫血疾病，及卟啉病、血色病等罕见病的诊治
参考文献：
1．陈苗,杨辰,刘紫薇,等.阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)[J].协和医学杂志,2024,15(05):1011-1028.
2．Antonio M Risitano, et al. Oral iptacopan monotherapy maintains efficacy and safety over 48 weeks in complement inhibitor-naïve patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in the phase iii appoint-PNH trial. 2024 EBMT Abstract: A133.
审批码FAB0041796-91711，有效期为2025-03-12至2026-03-11，资料过期，视同作废
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