GI医声第2期 I 靶向创新疗法助力消化道肿瘤精准治疗，引领治疗前沿

医脉通 2023.09.13

GI 医声

13条内容

导读： 消化道肿瘤是全球面临的重大健康问题，其中中国患者结直肠癌、胃癌、食管癌的发病率居全球前列。近年来，以靶向治疗为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利器，在消化道肿瘤领域打开新局面。为此，本期GI医声特邀西京医院卢瑗瑗教授、江苏省肿瘤医院李晟教授、中山大学肿瘤防治中心王志强教授分享消化道肿瘤靶向治疗进展，以飨读者。

研究背景

难治性mCRC患者从目前的以化疗为基础标准治疗中获益有限，亟需有效的治疗方案。针对特定分子标志物的靶向治疗可提升治疗效果。HER2阳性作为mCRC的可成药靶点之一，尽管在所有mCRC患者中的发生率为3%~5%，但在RAS野生型mCRC患者中却高达10%。Tucatinib是一种高选择性、靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂。MOUNTAINEER试验旨在评估Tucatinib和曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性 mCRC患者的有效性和安全性。

研究设计

MOUNTAINEER研究是一项全球性、开放标签、随机II期临床试验，纳入既往接受过治疗的HER2扩增RAS野生型难治性mCRC患者。研究初期为单队列设计，患者接受Tucatinib（300mg，PO，BID）联合曲妥珠单抗（初始负荷剂量8mg/kg IV，后续每3周6mg/kg IV）治疗直至疾病进展（队列A）。在中期分析后，研究队列扩展为患者按照4:3被随机分配至Tucatinib联合曲妥珠单抗（队列B）或Tucatinib单药（队列C）治疗。研究的主要终点为队列A+B经盲法独立中心评审（BICR）的确认客观缓解率（ORR）。

图1 研究设计

研究结果

疗效数据

• 截至数据截止日期（2022年3月28日），114例患者进行了疗效分析，其中队列A+B 84例（队列A 45例，队列B 39例），队列C 30例。患者中位随访时间为16.3个月。队列A+B经BICR评估的ORR为38.1%，其中3例CR，29例PR。DCR为71%，中位DOR为12.4个月。

• 队列A+B中，经BICR评估的患者mPFS为8.2个月，经研究者评估的患者mPFS为7.0个月。

图2 队列A+B经BICR评估的PFS

• 队列A+B的mOS为24.1个月。

图3 队列A+B经BICR评估的OS

• 在队列C中，12周时ORR为3.3%，OS为21.1个月。28例患者交叉接受tucatinib联合曲妥珠单抗治疗，交叉后，患者ORR为17.9%。

安全性数据

• 116例患者接受了至少一剂药物治疗，并进行了安全性分析（队列A 45例，队列B 41例，队列C 30例）。在队列A+B中，1-2级不良反应（AE）的发生率为57%，≥3级AE的发生率为38%，最常见的≥3级AE为高血压（7%）。3例患者发生tucatinib相关严重AE。
• 在队列C中，1-2级AE的发生率为67%，≥3级AE的发生率为27%。最常见的≥3级AE为谷丙转氨酶升高（7%）和谷草转氨酶升高（7%），1例患者发生tucatinib相关严重AE。
• 未发生AE导致的死亡。

研究结论

对于化疗难治性HER2阳性、RAS野生型mCRC患者，曲妥珠单抗联合tucatinib的疗效显著且安全性可控，可显著改善此类患者的生存获益，Tucatinib联合曲妥珠单抗有望成为HER2阳性mCRC患者新的标准治疗方案。

专家锐评

在先前的临床研究中，单独使用抗HER2单药治疗在HER2阳性mCRC患者中的抗肿瘤活性较低，因此关于单药治疗的文献较少，仅限于个案报道。曲妥珠单抗问世之后，多项研究对其单药及联合化疗在HER2阳性mCRC患者中的应用进行了评估，但结果均不尽人意。之后，双靶联合治疗改变了这一现状。以曲妥珠单抗为基础的双靶HER2抑制方案已得到广泛应用，ORR约为10%~32%。临床前研究显示，Tucatinib与曲妥珠单抗联合使用可能在抑制HER2信号传导、刺激免疫应答方面产生互补效应。MOUNTAINEER研究的ORR高达38.1%，优于以往研究结果。

基于MOUNTAINEER研究数据，2023年1月19日，Tucatinib联合曲妥珠单抗被FDA批准用于RAS野生型、HER2阳性、不可切除的mCRC患者的二线治疗，成为首个获FDA批准专门针对HER2阳性结直肠癌的疗法。MOUNTAINEER研究是迄今为止最大的前瞻性研究，评估去化疗的双靶治疗方案在HER2阳性不可切除mCRC患者中的应用。结果显示，Tucatinib联合曲妥珠单抗在化疗难治的HER2阳性和RAS野生型不可切除mCRC患者中表现出良好抗肿瘤活性，且安全性可耐受，不影响患者的生活质量。超过一半的患者在疾病进展后仍接受了后续抗癌治疗，提示患者在治疗期间身体状况和生活质量良好。

尽管HER2阳性已成为mCRC的可治疗靶点，但对于HER2扩增/过表达的检测仍然被低估，已有多种检测方法成功用于识别HER2阳性，并且其中一些方法在MOUNTAINEER研究中得到了应用，进一步支持HER2靶向治疗在HER2阳性mCRC患者中的使用。然而，MOUNTAINEER研究也存在局限性，该研究为开放标签设计，缺乏严谨的头对头比较。目前，全球性随机III期确证性研究MOUNTAINEER-03正在进行中，以进一步验证曲妥珠单抗联合tucatinib的疗效和安全性。

研究背景

维持血管生成抑制和转换化疗方案是目前RAS突变型mCRC患者的主要二线治疗方法。且III期ML18147和VELOUR研究提示，一线治疗后维持血管生成抑制对mCRC患者有益，可为RAS突变型mCRC患者提供新的二线治疗选择。瑞戈非尼是一种针对血管生成、肿瘤生成的口服多激酶抑制剂，已经在III期研究中展现出对化疗耐药患者的生存获益以及可接受的安全性，有望成为RAS突变型mCRC患者的一种合适的二线治疗方法。2023年ESMO OPEN在线发表了评估瑞戈非尼单药作为RAS突变型mCRC二线治疗的STREAM研究结果。

研究设计

STREAM是一项学术性、多中心、单臂II期研究，根据研究入组6个月后无进展的患者比例（6mo-PF）评价瑞戈非尼治疗RAS突变型mCRC的效果。入组的RAS突变型mCRC患者接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗预处理治疗。根据Simon两阶段设计，主要终点为总人群（n=46）中需要≥18例患者达到6mo-PF。研究次要终点为安全性、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

ORR、PFS、OS数据

总人群ORR为10.9%，疾病控制率（DCR）为54.6%，中位PFS为3.6个月（95%CI：1.9-6.7个月），中位OS为18.9个月（95%CI：10.3-35.3个月），中位PFS2（从入组至三线治疗进展）为13.3个月（95%CI：8.4-19.7个月）。

长期获益者的临床特征

14例达到6mo-PF的患者为长期获益者，根据基线特征，长期获益者多为单一转移部位和肺限制性疾病，这部分患者的中位PFS（10.2个月 vs 1.9个月）、中位OS（38.8个月 vs 13.4个月）均优于治疗不足6个月的不良获益者。

图1. 接受瑞戈非尼治疗的长期获益者和不良获益者的KM曲线

安全性数据

43例（91.5%）患者至少发生了一种任意级别的治疗相关不良事件（TRAE），18例（38.3%）患者发生了3级及以上TRAE，其中大部分为手足综合征（12.8%）、疲劳（6.4%）和高胆红素血症（6.4%）等。未发现新的安全性信号。

表1. STREAM研究结果汇总

研究结论

尽管STREAM研究未达到主要研究终点，但瑞戈非尼的耐受性良好，不影响后续治疗。而且具有良好预后特征（单一转移部位和肺限制性疾病）的患者经瑞戈非尼治疗获得了良好获益。在经选择的具有有利临床特征的患者组中，瑞戈非尼无化疗间期与持久疾病控制相关。

专家锐评

一直以来，RAS突变型mCRC患者存在治疗选择有限且预后不良的挑战。STREAM研究为这部分患者的治疗提供了思路，尽管中位PFS较短，但OS获益令人惊喜，为18.9个月，甚至好于VEGF单抗跨线的ML18147和VELOUR总生存结果。研究还显示瑞戈非尼二线治疗不影响后续治疗效果。总体而言，STREAM研究中有37例（80.4%）患者接受了三线治疗，中位PFS2为13.3个月，疗效良好。

此外，一如既往研究中所报告的结果，无论是否接受瑞戈非尼治疗，获益有限患者的整体预后较差，在所有治疗线中均与不良预后相关。事实上，在一线化疗期间发生早期进展的mCRC患者在二线治疗中均表现出较差的临床结局，与是否使用抗血管生成药物无关。值得注意的是，无论治疗药物是什么，长期获益者的总体预后均较好。因此，在制定维持患者生活质量和延长生存期的持续治疗策略中，采取个性化治疗方案与治疗强度较低的方案可能使这部分患者受益。当然，在STREAM研究的长期获益者中也观察到了瑞戈非尼的内在效应。

尽管在过去十几年间进行了多项临床研究，但RAS仍被视为一种“不可成药”的基因。然而，自STREAM研究开展以来，直接抑制RAS基因已成为包括CRC在内的多种实体瘤的可行性选择。基于可靠的临床前研究数据，几种KRAS G12C抑制剂目前正在研发中，可单独或与抗表皮生长因子受体药物或检查点抑制剂联合使用，以增强治疗效果。最近，AMG510和MRTX849研究中的联合治疗已显示出了令人鼓舞的初步结果。此外，基于已知的GP酶活性，KRAS G12D也是一种具有前景的治疗靶点。虽然已经有了初步进展，但开发RAS突变型mCRC的新治疗策略仍是临床尚未满足的需求，还需更多新药、新方案的进一步开发。

研究背景

胃腺癌和胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的治疗存在未被满足的临床需求。目前，化疗是局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者的标准治疗方案，但生存期仅为1年。虽然靶向治疗联合化疗可延长患者生存期，但治疗有效的分子靶点有限，免疫治疗仅对CPS≥5的患者中有效。因此，亟需寻找新的治疗靶点， 而CLDN18.2阳性可能是一个潜在有效的治疗靶点。近日，《柳叶刀》发布了SPOTLIGHT试验的最新结果，比较了Zolbetuximab+ mFOLFOX6和安慰剂+mFOLFOX6在CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者中一线治疗的疗效及安全性。

研究设计

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、Ⅲ期试验， 565例局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者按1：1随机分组，283例患着接受Zolbetuximab+mFOLFOX6治疗，282例患者接受安慰剂+mFORFOX6治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。

图1 研究设计

研究结果

主要终点PFS

与安慰剂相比，Zolbetuximab治疗组显著延长患者PFS。Zolbetuximab组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月 vs 8.67个月（HR=0.75;95% CI:0.60-0.94,P=0.0066）。

图2 PFS数据

关键次要终点OS

与安慰剂相比，Zolbetuximab治疗组显著延长患者OS。Zolbetuximab组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月 vs 15.54个月（HR=0.75;95% CI:0.60-0.94,P=0.0053）。

图3 OS数据

ORR、DOR

在全分析集（FAS）中，Zolbetuximab组和安慰剂组的ORR分别为48% vs.48%。DOR分别为9个月 vs.8.5个月。

安全性

在安全性方面，Zolbetuximab组≥3级紧急治疗相关不良事件（TEAE）发生率为87%（242/279），安慰剂组为78%（216/278）。Zolbetuximab组和安慰剂组最常见的TEAE为恶心（82% vs 61%）、呕吐（67% vs 36%）和食欲下降（47% vs 33%）。Zolbetuximab组有2%（5例）患者出现治疗相关死亡，安慰剂组有1%（4例）患者出现治疗相关死亡。没有发现新的安全性事件。

结论

对于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ，与安慰剂组相比，Zolbetuximab联合 mFOLFOX6治疗可有效延长患者的PFS和OS，且未增加新的安全事件。因此，Zolbetuximab联合化疗有有望成为该部分患者新的一线治疗方案。

专家锐评

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，通常在正常胃粘膜细胞中表达，并在胃癌（42-86%）、胰腺癌（63%）、非小细胞肺癌（41%）和卵巢癌（15.4%）等多种肿瘤组织中均有表达。CLDN18.2的异常表达可能导致紧密连接的结构和功能发生改变，进而促进炎症、上皮间质转化（EMT）和肿瘤的发生进展。在恶性转化时，细胞极性丧失，CLDN18.2的抗原表位暴露于肿瘤细胞表面，可与药物结合，成为有前景的靶点。目前正在开发的靶向CLDN18.2药物包括单克隆抗体、ADC、CAR-T和双特异性抗体等。其中CLDN18.2单抗zolbetuximab是研发走在最前的药物。

先前的Ⅱ期FAST研究和ILUSTRO研究结果显示，zolbetuximab联合化疗可延长CDLN18.2高表达的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的生存期，且安全性良好。基于FAST和ILUSTRO研究的结果，III期SPOTLIGHT研究纳入了HER2阴性且CDLN18.2高表达（定义为在≥75%的肿瘤细胞中存在中至强CLDN18染色）的人群。既往的研究表明，CDLN18.2的表达与其他生物标志物（如HER2、PD-L1等）的重合度不高（约20%左右）。因此，在胃癌治疗领域，CLDN18.2可作为一个有治疗潜力的分子靶点和生物标志物。

SPOTLIGHT研究的结果显示，zolbetuximab联合化疗显著延长了HER2阴性且CDLN18.2高表达的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的生存期，中位PFS及OS分别为10.61个月和18.23个月，疾病进展风险及死亡风险均较对照组下降25%。仅接受化疗的对照组患者也表现良好，中位OS长达15.54个月，提示CLDN18.2可能是一个预后指标。在安全性方面，zolbetuximab联合化疗最常见的不良事件为恶心、呕吐和食欲下降，总体不良事件发生率较对照组稍高。

总而言之，SPOTLIGHT研究中的zolbetuximab+mFOLFOX6方案显著延长患者PFS和OS，在大部分亚组中获益相似，整体安全性可控可管理。该方案有望成为HER2阴性及CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者一种新的标准治疗手段。未来CLDN18.2抑制剂的研究方向可能集中在与其他治疗药物和方法的联合，如联合免疫治疗、联合其他靶向治疗和联合放疗等；以及前移至围手术期治疗领域。期待未来探索不止，通过对CLDN18.2的深入研究，进一步优化此类胃癌患者的生存获益。

参考文献

1.    Strickler JH,et al. MOUNTAINEER investigators. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508.

2.    Cardone C, De Stefano A, Rosati G, et al. Regorafenib monotherapy as second-line treatment of patients with RAS-mutant advanced colorectal cancer (STREAM): an academic, multicenter, single-arm, two-stage, phase II study. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100748.

3.    Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.